Дуодарт : инструкция, применение, цена

Дуодарт – препарат для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (в частности при тяжелом течении заболевания).

Инструкция к препарату Дуодарт в форме капсул в дозировке 0,5 мг дутастерида/0,4 мг тамсулозина гидрохлорида №30 (30 капсул во флаконе)

Состав

Действующее вещество: дутастерид (Dutasteridum), тамсулозина гидрохлорид (Tamsulosinum hydrochloridum). В одной капсуле содержится 0,5 мг дутастерида и 0,4 тамсулозина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: моноглицериды октановой кислоты, желатин, оксид титана (IV), триглицериды средней цепи, целлюлоза микрокристаллическая (Cellulosum microcristallinum), тальк, Е 321 (бутилгидрокситолуол), глицерин (Glycerolum), Е 172 (железа оксид желтый), лецитин, дисперсия метакрилатного сополимера, триэтил цитрат.

В состав оболочки твердой капсулы входит: Е 407 (каррагинан), двуокись титана, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный, чернила ТЭК SW-9008 Black Ink (шеллак, оксид железа (II), 1,2-пропандиол, гидроксил калия), хлорид калия, Е 110 (краситель желтый "закат"), воск бразильский, Е 172 (железа оксид красный).

Форма выпуска лекарственного средства

Дуодарт выпускается в форме продолговатых, с твердой оболочкой капсул, с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, с нанесенным черными чернилами маркировкой "GB" в дозировке №30 (30 капсул) или №90 (90 капсул) в белом полиэтиленовом флаконе с крышечками, изготовленными из полипропилена (с целью защиты от детей). В картонной упаковке – один флакон.

Фармакологическая группа

Дуодарт принадлежит к двум группам: ЛС, которые назначают пациентам с аденомой простаты, и антагонистов альфа1-адренорецепторов.

Фармакологические свойства лекарственного препарата

Фармакодинамика. В состав Дуодарта входят две активные субстанции: дутастерид (двойной блокатор 5альфа-редуктазы) и тамсулозина гидрохлорид (антагонист альфа1а- и альфа1d-адренорецепторов), которые дополняют терапевтическое действие друг друга, что способствует мочеотделению, снижает вероятность развития острой ишурии и уменьшает необходимость в хирургическом лечении аденомы простаты.

При приеме фиксированной дозированной комбинации этих фармингредиентов их фармакодинамика остается такой же, как и при приеме одновременно как отдельных ЛП.

Dutasteridum

Активный компонент ингибирует активность 1 и 2 типа изоэнзимов 5ɑ-редуктазы, которые обеспечивают превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) - мужской половой гормон, который отвечает за разрастания тканей железистого эпителия простаты и, соответственно, развитие аденомы простаты. Указанная субстанция уменьшает активность альфа1а- и альфа1d-адренорецепторов стромального компонента простаты (¾ альфа1-адренорецепторов простаты принадлежат к подтипу альфа1а).

Tamsulosinum hydrochloridum

Указанное действующее вещество, снижая тонус гладкой мышечной ткани мочеиспускательного канала и простаты, способствует повышению максимальной скорости оттока мочи, устраняя тем самым непроходимость мочеиспускательного канала, уменьшает выраженность клинических проявлений раздражения и непроходимости, что является последствием инконтиненции и сокращения несамопроизвольных мышц нижних мочевых путей. Такого эффекта удается достичь при условии длительного применения.

Необходимость в хирургическом лечении или введении катетера при этом сводится к минимуму.

За счет снижения сопротивления, которое сосудистая система предоставляет кровотоку, антагонисты альфа1-адренорецепторов могут снижать показатели артериального давления. В то же время (что было установлено в ходе исследования по изучению терапевтического действия тамсулозина гидрохлорида) снижение этих показателей не имеет важного клинического значения.

Фармакокинетика.

Введенная комбинация дутастерида и тамсулозина является биологически эквивалентной одновременно введенным отдельным дозам этих активных компонентов (в форме капсул).

Биоэквивалентность однократных доз изучалась как на голодный желудок, так и после приема пищи. По сравнению с приемом лекарств натощак, прием пищи вызывал снижение максимальной концентрации Tamsulosinum на 30% (при применении комбинации дутастерида и тамсулозина гидрохлорида), но не оказывал воздействия на площадь этой активной субстанции под фармакокинетической кривой "концентрация - время".

Абсорбция

Dutasteridum

В случае приема внутрь (однократно) дозы дутастерида в 0,5 мг, максимальной концентрации указанный фармингредиент достигает через один, максимум три часа. Препарат усваивается организмом почти на 60% (независимо от приема пищи).

Tamsulosinum hydrochloridum

Указанное действующее вещество, абсорбировавшись из ЖКТ, усваивается практически полностью. Скорость абсорбции тамсулозина (равно как и степень абсорбции) снизятся, если лекарственное средство принять в течение получаса после приема пищи. Абсорбция лекарственного препарата будет происходить равномерно, если принимать его ежедневно в одно и то же время после приема однообразной пищи. Содержание тамсулозина гидрохлорида в сыворотке крови напрямую зависит от принятой дозы.

После приема (однократно) дозы Tamsulosinum после еды максимальной концентрации в сыворотке крови активный компонент достигает примерно через ¼ суток. Состояния равновесия - на пятые сутки (в случае многократного введения), которое в среднем на 2/3 выше по сравнению с однократным введением этой субстанции. Такая особенность была зафиксирована у больных пожилого возраста, но есть основания полагать, что такого же результата можно ожидать и у молодых больных.

Распределение биологическими жидкостями и тканями

Dutasteridum

Объем распределения указанного действующего вещества является большим (от 300 до 500 л). С протеинами сыворотки крови связывается на более чем 99,5%. В случае ежедневного введения содержимое дутастерида в плазме крови достигает равновесной концентрации на уровне 65% через месяц, на уровне почти 90% - через три. Состояния равновесия в плазме крови (40 нг/мл) достигает через полгода (при условии ежедневного введения в дозе 0,5 мг). Из плазмы крови в семенную жидкость поступает в среднем 11,5% фармингредиента.

Tamsulosinum hydrochloridum

Активная субстанция связывается с белками сыворотки крови почти на 99%. Объем распределения биологическими жидкостями и тканями составляет примерно 0,21/кг.

Биотрансформация

Dutasteridum

В условиях in vivo компонент метаболизируется активно, in vitro - посредством CYP 450 3A4 и 3A5, в результате чего образуются моногидроксилированные метаболиты и один дигидроксилированный.

После приема внутрь дутастерида в общей суточной дозе 0,5 мг и достижения состояния равновесия, от 1% до 15,4% (в среднем - 5,4%) введенной дозы выделяется в фекалии, не меняя своего вида. Остальные - в виде четырех основных метаболитов, в состав которых входит от 7% до 39% действующих и вспомогательных веществ препарата и шесть второстепенных (в каждом ˂5%). В моче идентифицируют незначительное количество неизмененного фармингредиента (˂0,1% дозы).

Tamsulosinum hydrochloridum

Стереоизомерная биоконверсия тамсулозина [R(-)соединения] в S(+)соединение - отсутствует. Действующее вещество активно биотрансформируется в печени посредством энзимов CYP P450. Менее 10% дозы лекарственного средства выделяется с мочой, не меняя своего вида. О фармакокинетическом профиле продуктов промежуточного обмена тамсулозина гидрохлорида у человека информация отсутствует. Согласно результатам исследований in vitro, в биотрансформации указанного компонента задействованы энзимы цитохрома 3А4 и 2D6 и (частично) другие изоэнзимы цитохрома Р450.

Ингибирование активности энзимов, вовлеченных в процесс биотрансформации ЛС, которая происходит в печени, может усиливать терапевтический эффект Tamsulosinum. Перед тем, как произойдет их элиминация почками, метаболиты активной субстанции в значительной степени связываются с солями сульфатной кислоты или глюкуронозидами.

Экскреция

Dutasteridum

Выведение указанного фармингредиента и его доза взаимосвязаны. Вывод одновременно обеспечивается двумя путями - насыщаемым (если концентрация действующего вещества является клинически значимой) и ненасыщаемым (если ее содержание не имеет клинического значения). Если концентрация в плазме крови составляет менее 3 нг/мл, активный компонент быстро выводится двумя путями. При приеме (однократно) дутастерида в дозе ˂5 мг почки быстрее очищаются от активной субстанции. Длительность Т½ - 3-9 суток.

При повторном введении терапевтической дозы дутастерида (0,5 мг в расчете на сутки приема) доминирует более медленный, линейный путь экскреции, а Т½ составляет примерно от трех до пяти недель.

Tamsulosinum hydrochloridum

Указанный фармингредиент и его метаболиты экскретируются главным образом почками. Почти 9% дозы идентифицируется в моче в виде неизмененного действующего вещества. После введения лекарственного препарата в вену или приема внутрь (в лекарственной форме немедленного высвобождения) половину своей фармакологической активности тамсулозин теряет через 5-7 часов. Фармакокинетические параметры компонента регулируются скоростью всасывания. При приеме тамсулозина гидрохлорида в форме капсул с модифицированным высвобождением активной субстанции, Т½ Tamsulosinum, принятого после еды, составляет почти 10 часов, а при достижении состояния равновесия - почти 13.

Больные пожилого возраста

Dutasteridum

Фармакокинетические параметры фармингредиента оценивались при введении дозы в 5 мг (однократно) 36 здоровым добровольцам в возрасте 23-87 лет. Как было установлено в ходе исследования, терапевтическое действие препарата от возраста больного в значительной мере не зависит, но у мужчин моложе 50 лет действующее вещество быстрее теряет половину своей фармакологической активности. При сравнении того же параметра у подопытных в возрасте от 50 до 69 лет и старше 70-ти различия, которые следовало бы учесть, не наблюдались.

Tamsulosinum hydrochloridum

В ходе перекрестного сравнительного исследования, при проведении которого изучались Т½ и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" тамсулозина, удалось установить, что его фармакокинетическое действие является длительным у больных пожилого возраста (по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами). Коэффициент очистки не зависит от связывания активного компонента с ɑ-1-кислым глюкопротеидом, но снижается с возрастом, вследствие чего фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида у больных в возрасте 55-75 лет на 40% сильнее по сравнению с больными в возрасте от 20 до 32 лет.

Почечная дисфункция

Dutasteridum

Как влияет недостаточность почек на фармакокинетику указанной активной субстанции, - этот вопрос не изучался. В моче идентифицируют менее 0,1% дозы (от 0,5 мг в состоянии равновесия), из-за чего не стоит ожидать повышения уровня этого фармингредиента, которое имело бы клиническое значение в сыворотке крови больных с нарушенной работой почек (больше информации на эту тему - в разделе "Способ применения Дуодарта. Подбор оптимальной дозы").

Tamsulosinum hydrochloridum

Фармакокинетические параметры действующего вещества сравнивались у шести больных со слабой и умеренной почечной дисфункцией (со скоростью клубочковой фильтрации от 30 до 70 мл/мин./1,73 м²), а также умеренной и тяжелой (с СКФ от 10 до 30 мл/мин./1,73 м²) и у шести испытуемых с нормальным коэффициентом очистки (более 90 мл/мин./1,73 м²). Вследствие изменения связывания с ɑ-1-кислым глюкопротеидом, общее содержание тамсулозина в плазме крови также менялось, в то время как уровень несвязанной активной субстанции и коэффициент очистки оставались относительно постоянными. Поэтому больным с недостаточностью функции почек коррекция дозы препарата (в форме капсул) не требуется. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида у больных с терминальной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации - менее 10 мл/мин./1,73 м²) не изучалась.

Печеночная дисфункция

Dutasteridum

Фармакокинетические параметры дутастерида у пациентов с недостаточностью функции печени не исследовались (больше информации на эту тему - в разделе "Противопоказания"). Поскольку указанный фармингредиент выводится главным образом в процессе биотрансформации, ожидается, что концентрация действующего вещества в сыворотке крови этих больных будет повышенной, а Т½ - более длительным (больше информации на эту тему - в разделах "Применение Дуодарта. Подбор оптимальной дозы" и "Особенности применение Дуодарта").

Tamsulosinum hydrochloridum

Фармакокинетические параметры тамсулозина сравнивались у восьми больных с умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Турко-Пью) и у восьми, у которых функция этого органа не была нарушена. Вследствие изменения связывания с ɑ-1-кислым глюкопротеидом, общее содержание тамсулозина в плазме крови также менялось, в то время как уровень несвязанного активного компонента - лишь несколько (умеренно менялся коэффициент очистки). Поэтому больным с умеренным нарушением работы печени корректировать дозу лекарственного средства не требуется. У больных с тяжелой печеночной дисфункцией действие ЛС не исследовалось.

Профиль безопасности, который изучался в ходе клинических исследований.

Уменьшенная насосная функция сердца

В клиническом исследовании CombAT применения Dutasteridum в сочетании с Tamsulosinum hydrochloridum с целью терапии аденомы простаты 4844 мужчинами, которое длилось четыре года, частота развития сердечной недостаточности (СН) в группе пациентов, проходивших комбинированную терапию, была выше (у 14 больных из 1610, или у 0,9%) по сравнению с группой больных, проходивших монотерапию дутастеридом (у четырех больных из 1623, или у 0,2%) либо тамсулозина гидрохлоридом (у 10 больных из 1611, или у 0,6%).

По результатам отдельного клинического сравнительного плацебо-исследования REDUCE, продолжительностью четыре года, применения дутастерида с профилактической целью 8231 мужчиной в возрасте 50-75 лет, у которых предварительные данные биопсии для определения рака простаты показали отрицательный результат, а диапазон выходного уровня общего простат-специфического антигена составлял от 2,5 до 10 нг/мл у мужчин в возрасте 50-60 лет и 3-10 нг/мл - в возрасте 60+, было установлено, что СН развилась у 30 больных из 4105 (или у 0,7%), которые применяли в лечении Dutasteridum в общей суточной дозе 0,5 мг, рассчитанной на сутки приема, и у 16 ​​больных из 4126 (или у 0,4%), получавших плацебо. По результатам ретроспективного анализа этого же исследования, насосная функция сердца уменьшилась у 12 больных из 1152 (или в 1%), которые применяли в лечении дутастерид одновременно с блокатором альфа-адренорецепторов, у 18 из 2953 (или у 0,6%), принимавших Dutasteridum без альфа-адреноблокатора, только у одного пациента из 1399 (или менее чем в 0,1%), который принимал альфа-АБ вместе с плацебо, и у 15 из 2727 (или в 0,6%), которые применяли в терапии плацебо без ɑ-адреноблокатора. Связь между приемом дутастерида (отдельно или в сочетании с блокаторами альфа-адренорецепторов) и развитием патологического состояния, при котором в результате нарушения работы сердца отсутствует надлежащее кровоснабжение тканей, необходимое для удовлетворения их биологических потребностей, установлена не была (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Дуодарта").

Рак простаты и полиморфноклеточная карцинома

В ходе исследования REDUCE, продолжительностью четыре года, применения Dutasteridum 8231 мужчинами в возрасте 50-75 лет, у которых предварительные данные биопсии для определения рака простаты показали отрицательный результат, а диапазон выходного уровня простат-специфического антигена составлял от 2,5 до 10 нг/мл у мужчин в возрасте 50-60 лет и 3-10 нг/мл - в возрасте 60+, 6706 пациентам была проведена игольная (в соответствии с первичным протоколом) биопсия предстательной железы, результаты которой впоследствии были использованы для проведения анализа дифференцировки по системе оценивания Глисона. У 1517 был подтвержден диагноз рак предстательной железы. По гистологическому составу 70% новообразований, которые удалось обнаружить по результатам биопсии в обеих группах пациентов, были дифференцированными (5 либо 6 баллов согласно "сумме Глисона").

В группе больных, принимавших дутастерид, низкодифференцированный рак предстательной железы (от 8 до 10 баллов в соответствии с гистологической оценкой дифференцировки рака предстательной железы) диагностировали у 29 человек (или в 0,9%); в группе, принимавшей плацебо - у 19 (или в 0,6%) (при р-значении в 0,15). В первые два года, пока шло исследование, в группе, применяющей в терапии Dutasteridum, насчитывалось 17 больных (или 0,5%) с раком простаты с высокими значениями шкалы Глисона (от 8 до 10 баллов); в группе плацебо - 18 (или 0,5%). В последующие два - в группе, принимавшей дутастерид, обнаружили 12 новых случаев (или 0,5%), в группе, принимавшей плацебо, - только один (т.е. менее чем 0,1%) (при значении вероятности в 0,0035). Данные о возможном влиянии Dutasteridum на повышение риска развития рака предстательной железы у пациентов, применяющих дутастерид в лечении дольше четырех лет, - отсутствуют. В разные периоды исследования (в первые два и последующие два года) процент больных с раком простаты с высокими значениями по международной шкале Глисона (от 8 до 10 баллов) оставался одинаковым в группе, принимавшей Dutasteridum (0,5%), и уменьшался с третьего по четвертый год в группе, принимавшей плацебо (менее 0,1% по сравнению с 0,5% в предыдущие два года) (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Дуодарта"). Среди пациентов с раком простаты со значениями от 7 до 10 баллов согласно "сумме Глисона" разницы в частоте случаев не наблюдалось (при асимптотической значимости в 0,81).

В ходе клинического исследования Combat по изучению методов терапии доброкачественной гиперплазии простаты у восьми (или у 0,5%) пациентов, у которых первичный протокол не предусматривал проведение обязательной биопсии, у которых рак предстательной железы диагностировали по результатам биопсии, которая проводилась согласно показаниям, и получавших дутастерид, карцинома простаты демонстрировала высокие значения согласно гистологической оценке дифференцировки рака предстательной железы (от 8 до 10 баллов), у 11 (или в 0,7%), принимавших тамсулозин, и у пяти (или в 0,3%), которые применяли и Dutasteridum, и Tamsulosinum одновременно.

Существует ли связь между приемом дутастерида и развитием полиморфноклеточного (недефференцированого) рака простаты, - неизвестно.

Рак молочной железы у мужчин

Как показали два случай-контролируемые эпидисследования, отчеты по которым хранятся в базах данных национальных систем здравоохранения и которые были проведены в США (339 больных со злокачественной опухолью молочной железы сравнивались с 6780 пациентами из группы контроля, не имеющими этого заболевания, но похожими по другим показателям) и в Великобритании (398 больных с карциномой молочной железы сравнивались с 3903 из группы контроля), применение блокаторов 5альфа-редуктазы не увеличивает риск развития рака молочной железы у мужчин. В ходе первого исследования такой взаимосвязи не было выявлено (речь идет об относительном риске, начиная с первого года применения указанных лекарственных препаратов до установления факта заболевания по сравнению с риском при применении лекарств с 0 по 12 месяц терапии - 0,70, при доверительном интервале 95 % - от 0,34 до 1,45). В ходе второго - относительный риск применения указанных ЛП оценен в 1,08 (при доверительном интервале 95% - от 0,62 до 1,87) по сравнению с пациентами, не применяющими блокаторы 5альфа-редуктазы.

Причинно-следственная связь между развитием рака молочной железы у мужчин и длительной терапией Dutasteridum не установлена.

Показания к приему

• Аденома простаты с умеренным или тяжелым течением (в терапевтических целях);
• уменьшение риска острой ишурии и необходимости оперативного лечения при аденоме простаты (при умеренном или тяжелом течении заболевания).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующим или вспомагательным веществам препарата, другим блокаторам 5альфа-редуктазы, сое либо арахису;
• тяжелое нарушение работы печени;
• постуральная артериальная гипертензия (в прошлом).

Препарат не назначают женщинам и не применяют в педиатрической практике (больше информации на эту тему – в разделе "Применение Дуодарта в терапии беременных женщин/женщин, кормящих грудью").

Способ применения Дуодарта. Подбор оптимальной дозы

В лечении взрослых пациентов (в частности пожилых людей)

В течение суток рекомендуется принять внутрь одну капсулу лекарственного препарата (0,5 мг дутастерида/0,4 мг тамсулозина гидрохлорида) через полчаса после еды. Принимать лекарство желательно в одно и то же время. Капсулы следует глотать целиком, не разжевывая, поскольку их содержание может вызвать раздражение слизистой ротовой полости и глотки.

Допускается применение Дуодарта вместо комбинации Dutasteridum и Tamsulosinum hydrochloridum. При монотерапии одним из этих компонентов можно принимать Дуодарт, но исключительно в клинически обоснованных ситуациях.

У больных с нарушенной работой почек

Фармакокинетические параметры указанного лекарственного средства у пациентов с почечной дисфункцией не изучались. Таким пациентам не нужно корректировать дозу лекарства (больше информации на эту тему - в разделах "Особенности применения Дуодарта" и "Фармакологические свойства лекарственного препарата", подразделе "Фармакокинетика").

У больных с недостаточностью функции печени

Фармакокинетические параметры указанного ЛС у пациентов с нарушенной работой печени не изучались. Применение препарата допускается в случае легкой или умеренной формы заболевания, но с осторожностью (больше информации на эту тему - в разделах "Особенности применения Дуодарта" и "Фармакологические свойства лекарственного препарата", подразделе "Фармакокинетика"). В случае тяжелой - применять Дуодарт противопоказано (больше информации на эту тему - в разделе "Противопоказания").

Нежелательные побочные явления

Несмотря на отсутствие клинических исследований применения лекарственного средства, применение комбинации дутастерида и тамсулозина гидрохлорида является биоэквивалентным Дуодарту. Данные об одновременном применении этих двух компонентов в общей суточной дозе 0,5 мг Dutasteridum и 0,4 мг Tamsulosinum, а также монотерапии этими ЛП удалось получить в ходе исследования CombAT, которое длилось четыре года.

Информация о побочных эффектах каждой активной субстанции отдельно изложена ниже. Пациенты, принимавшие Дуодарт, не сообщали о всех побочных эффектах, которые они наблюдали в случае применения каждого из этих фармингредиентов отдельно. Учитывая это, информация о побочных явлениях, которые могут возникать при применении двух действующих веществ Дуодарта также изложена в этой инструкции.

По результатам исследования CombAT продолжительностью четыре года нежелательные побочные эффекты в первый год комбинированного лечения наблюдались у 22% больных, монотерапии дутастеридом - у 15%, монотерапии тамсулозина гидрохлоридом – у 13%. На второй - у 6%, 6% и 5% соответственно. На третьей - у 4%, 3% и 2% соответственно. На четвертый - у 2%, 2% и 2% соответственно. Высокий процент побочных явлений в группе больных, проходивших комбинированное лечение в течение 1-го года, можно объяснить худшими показателями репродуктивной функции (нарушением эякуляции).

Согласно результатам анализа исследований REDUCE, CombAT и монотерапии Dutasteridum и Tamsulosinum hydrochloridum,

реже, чем в одном случае на 10000, применение в лечении исключительно тамсулозина гидрохлорида с может сопровождаться длительной болезненной эрекцией, не связанной с сексуальным возбуждением, и синдромом Стивенса-Джонсона;

реже, чем в одном случае на 1000, но чаще, чем в одном на 10000 - ангиоотеком и синкопе;

реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000 - головной болью; ортостатической гипотензией; диареей либо, наоборот, запором, тошнотой и/или рвотой; бессилием; тахикардией; насморком; крапивницей, зудом кожи и сыпью на ней;

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100 - нарушением семьяизвержения3^ и вертиго.

реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000d, прием исключительно дутастерида провоцирует развитие сердечной недостаточности¹ (речь идет о собирательном понятии);

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100b - эректильной дисфункцией³, нарушением выброса сперми3^, снижением полового влечения³ и развитием патологии молочных желез².

реже, чем в одном случае на 100, но чаще, чем в одном на 1000, применение в терапии комбинации дутастерида и тамсулозина гидрохлоридаа вызывает нарушение насосной функции сердца¹ (имеется в виду собирательное понятие);

реже, чем в одном случае на 10, но чаще, чем в одном на 100 - вертиго, ухудшение либидо³, болезни молочных желез², слабость половой функции³, нарушение извержения спермы3^.

Перечисленные нежелательные побочные явления возникали у менее чем 1% больных в течение 1-ого года применения препарата/препаратов. Данные, касающиеся нежелательных побочных эффектов применения тамсулозина гидрохлорида, базируются на информации, которую можно найти в свободном доступе на соответствующих ресурсах, освещающих медицинскую тематику. При одновременном приеме с дутастеридом частота возникновения побочных реакций, как правило, возрастает.

a Кобминация дутастерида и тамсулозина: как показало исследование CombAT, частота развития перечисленных побочных эффектов снижается с каждым годом (самая высокая наблюдается в первый год, самая низкая - на четвертый).

b Данные получены в ходе исследований монотерапии Dutasteridum аденомы простаты.

с Данные, полученные в ходе исследований профиля безопасности Tamsulosinum hydrochloridum для пациентов из стран Европейского Союза.

d Данные, полученные в ходе проведения исследования REDUCE.

¹ Под понятием "сердечная недостаточность" подразумевается застойная СН, СН (в т.ч. только левого или только правого желудочка), острая СН, внезапное нарушение насосной функции сердца, острая недостаточность левого желудочка, кардиопульмональная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия.

² В том числе увеличение молочных желез и чувствительности кожи.

³ Побочные явления, связанные с невозможностью достигать и удерживать эрекцию, которые ассоциируются с терапией дутастеридом (в частности монотерапией этим препаратом и в сочетании с тамсулозином). Прекращение терапии не означает, что побочные эффекты исчезнут сами по себе. Информация о том, надолго ли сохраняться, - отсутствует.

^ В частности уменьшение объема эякулята.

Информация, полученная в ходе постмаркетинговых наблюдений.

Во время постмаркетинговых исследований данные о побочных явлениях были получены из спонтанных сообщений, поэтому достоверно неизвестно, какова их частота.

Монотерапия Dutasteridum

Реже, чем в одном случае на 1000, но чаще, чем в одном на 10000, монотерапия дутастеридом сопровождается потерей волос (преимущественно на теле) или, наоборот, чрезмерным их ростом на несвойственных участках коже и/или несоответственно возрасту;

с неизвестной частотой (имеющиеся данные не позволяют провести точные подсчеты) - аллергическими реакциями, в т.ч. высыпаниями и зудом, локализованными отеками, крапивницей, ангиоэдемой; отеком и болевыми ощущениями с локализацией в яичках; депрессивными настроениями.

Монотерапия Tamsulosinum hydrochloridum

Как подтверждают данные, полученные в ходе постмаркетингового исследования, у некоторых пациентов, прооперированных по поводу глаукомы или катаракты, которые до этого применяли блокаторы ɑ1-адренорецепторов, в том числе тамсулозина гидрохлорид, развивался интраоперационный синдром дряблой радужки (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Дуодарта").

В ходе постмаркетинговых наблюдений появлялись сообщения о случаях нарушений работы сердца (в частности при учащенном сердцебиении и мерцательной аритмии), кровотечений из носа, полиморфной эритемы, сухости во рту, одышки, нарушений зрительной функции (в том числе снижении остроты зрения), эксфолиативного дерматита, ассоциирующихся с применением Tamsulosinum.

Другая важная информация

По результатам клинического исследования REDUCE, в котором принимали участие пациенты-мужчины, применяющие в лечении дутастерид и применяющие плацебо, частота развития карциномы простаты (согласно "сумме Глисона" - от 8 до 10 баллов) в первой группе была выше (больше информации на эту тему - в разделах "Особенности применения Дуодарта" и "Фармакологические свойства лекарственного препарата"). Связь между приемом Dutasteridum и развитием рака простаты с высокими значениями шкалы Глисона не обнаружена.

В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях карциномы молочной железы у мужчин (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Дуодарта").

Передозировка

Информация о случаях передозировки указанным препаратом отсутствует. Имеющиеся данные о симптомах и лечении передозировки касаются каждой субстанции отдельно.

Dutasteridum

По результатам клинических исследований, при применении разовых доз дутастерида, не превышающих 40 мг в расчете на сутки приема, но которые в 80 раз превышают терапевтические, в течение недели (семи суток) опасений по поводу безопасности применения указанного лекарственного средства не вызывали. В упомянутом исследовании добровольцы принимали Dutasteridum в дозе 5 мг (в расчете на сутки приема) в течение полугода. При этом дополнительные побочные эффекты (по сравнению с применением дозы в 0,5 мг) не возникали.

Специфический антидот против дутастерида не разработан. При передозировке лечение нацелено на устранение симптомов и поддержание жизненно важных функций организма.

Tamsulosinum hydrochloridum

Есть сообщения о случаях острой передозировки тамсулозином (который пациент принял в дозе 5 мг), вследствие чего верхнее кровяное давление у него снизилось до 70 мм рт.ст. (в таких случаях диагностируется острая артериальная гипотензия), возникли понос и рвота. Учитывая перечисленные симптомы, больному назначили вливания жидкости, после чего в тот же день ему стало легче. При остром снижении артериального давления, что является результатом приема чрезмерных доз тамсулозина гидрохлорида, показанной является поддержка работы сердца и сосудов пациента. Телу больного необходимо придать горизонтальное положение, что позволит стабилизировать показатели кровяного давления и ЧСС (частоту сокращений сердца). Если эти меры окажутся неэффективными, рекомендованным является назначение жидкостей, которые временно заменят сыворотку крови. Если в этом будет необходимость, следует назначить препараты, которые обладают сосудосуживающим действием. Необходимо отслеживать работу почек и проводить лечение, нацеленное на поддержание жизненно важных функций. Поскольку Tamsulosinum практически на 100% связывается с белками сыворотки крови, ее очистка с помощью диализа может не гарантировать желаемого эффекта.

В случае передозировки с целью предотвращения всасывания указанного фармингредиента целесообразно спровоцировать у больного рвоту. При приеме слишком высоких доз лекарственного средства нужно промыть пациенту желудок, дать ему активированный уголь и слабительное средство, например, натрия сульфат.

Особенности применения Дуодарта

Ввиду возможного увеличения риска развития побочных эффектов (в частности уменьшения насосной функции сердца), комбинацию дутастерида и тамсулозина гидрохлорида назначают после проведения детального анализа соотношения возможной пользы и потенциальных рисков для здоровья пациента и рассмотрения вариантов альтернативной терапии, в т.ч. монотерапии.

Побочные эффекты со стороны сердца и сосудов

По результатам двух клинических исследований, продолжительностью четыре года, частота развития СН (речь идет о собирательном понятии, но в основном о нарушении насосной функции сердца и застойную СН) у пациентов, получавших одновременно Dutasteridum и альфа-адреноблокатор (в большинстве случаев - Tamsulosinum), была выше, чем у больных, которые такую комбинированную терапию не проходили. Частота нарушения насосной функции сердца составляла менее 1% и демонстрировала вариабельность в рамках этих двух исследований. В одном из них диспропорции в частоте развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксированы не были. Взаимосвязь между применением дутастерида отдельно или в сочетании с альфа-АБ с развитием СН не установлена (больше информации на эту тему - в разделе "Фармакологические свойства лекарственного препарата").

По результатам 12 рандомизированных сравнительных или плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 18802 добровольцев была проведена оценка риска возникновения побочных эффектов со стороны сердца и сосудов у пациентов, принимавших Dutasteridum, и больных из контрольной группы. Весомого увеличения риска развития нарушений насосной функции сердца зафиксировано не было (RR = 1,05%, при доверительном интервале 95% - от 0,71 до 1,57) - так же, как и острого нарушения мозгового кровообращения (RR = 1,20, при доверительном интервале 95% - от 0, 88 до 1,64) и острого инфаркта миокарда (RR = 1,00, при доверительном интервале 95% - от 0,77 до 1,30).

Рак простаты и низко-дифференцированные злокачественные опухоли

По результатам клинического исследования REDUCE, продолжительностью четыре года, с участием более 8000 мужчин в возрасте 50-75 лет, у которых предварительные данные биопсии для определения рака простаты показали отрицательный результат, а диапазон выходного уровня общего простат-специфического антигена составлял от 2,5 до 10 нг/мл, у 1517 пациентов был диагностирован рак простаты. В группе, принимавшей дутастерид (у 29 пациентов, или в 0,9%), наблюдалась высокая частота развития рака простаты с "суммой Глисона" от 8 до 10 баллов. В группе, которая применяла плацебо - в 19 (или в 0,6% от общего количества). Взаимосвязь между приемом Dutasteridum и развитием полиморфноклеточного рака простаты не установлена (как и клиническая значимость разницы в процентах).

Пациенты, принимающие Дуодарт, должны систематически проходить обследования, которые позволят выявить предрасположенность к развитию рака простаты, в т. ч. сдавать тест на ПСА.

При проведении дополнительного последовательного наблюдения, длительностью два года (в рамках исследования REDUCE), при приеме дутастерида с целью медикаментозной профилактики была зафиксирована низкая частота новых случаев рака простаты (диагноз подтвержден у 14 человек, принимавших дутастерид, или у 1,2% от общего количества пациентов из этой группы, и у семи, принимавших плацебо, или у 0,7%), и не было выявлено ни одного случая рака простаты с "суммой Глисона" от 8 до 10 баллов.

При проведении длительного (продолжительностью почти 18 лет) последовательного наблюдения за участниками клинического исследования, принимавших другой блокатор 5альфа-редуктазы (Finasteridum) с целью медикаментозной профилактики, не было установлено различий между группами пациентов, получавших финастерид и получавших плацебо (имеется в виду статистически значимая разница), в показателях общей выживаемости (HR 1,02, при доверительном интервале 95% - от 0,97 до 1,08) или в показателях выживаемости после диагностированного рака простаты (HR 1,01, при доверительном интервале 95 % - от 0,85 до 1,20).

Влияние на простатический специфический антиген

Концентрация ПСА - важная составляющая скрининга рака простаты. Через полгода терапии Dutasteridum снижает уровень простат-специфического антигена почти вдвое, что необходимо проверить, проведя анализ крови. Начиная с седьмого месяца терапии Дуодартом, такую ​​проверку следует проводить систематически. Даже малейшее повышение концентрации ПСА относительно исходного показателя (имеется в виду через шесть месяцев от начала приема препарата) может указывать на рак простаты (что требует проведения дополнительных исследований) или несоблюдение пациентом схемы лечения - даже если эти показатели остаются в пределах нормы, а пациент - не применял в терапии блокаторы 5альфа-редуктазы. Интерпретируя показатели простат-специфического антигена у пациентов, принимающих Дуодарт, нужно также принимать во внимание результаты предыдущих анализов. После установки нового исходного уровня ПСА прием указанного лекарственного средства не оказывает влияния на трактовку его показателей при проведении диагностики рака простаты.

Показатели концентрации общего простат-специфического антигена возвращаются к исходным значениям через полгода после прекращения терапии.

Соотношение уровней свободного и общего ПСА на период приема Дуодарта остается неизменным.

Если для диагностики рака простаты необходимо использование процентного показателя свободного ПСА у пациента, проходящего терапию Дуодартом, корректировать упомянутый показатель не требуется. Перед началом применения препарата, а также регулярно во время терапии больным с аденомой простаты рекомендуется проводить ректальный осмотр и прибегать к другим методам диагностики рака простаты.

Применение препарата у больных с недостаточностью почек

Несмотря на то, что фармакокинетические параметры Dutasteridum у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (СКФ - менее 10 мл/мин.) не изучались, терапию таким больным следует проводить с осторожностью.

Риск развития артериальной гипотензии

У больных, получавших в лечении тамсулозина гидрохлорид (аналогично как и у тех пациентов, которые применяли другие ɑ1-адреноблокаторы), возникала постуральная гипотензия, которая в редких случаях могла приводить к потере сознания.

При появлении первых проявлений постуральной гипотензии (слабости, вертиго) больных, которые начали принимать Дуодарт, необходимо усадить на стул или положить на кровать и подождать, когда указанные признаки пройдут.

Сочетать ɑ-адреноблокаторы, в частности Tamsulosinum, с блокаторами 5-фосфодиастеразы можно, но с осторожностью. Поскольку эти препараты являются вазодилататорами, могут приводить к снижению кровяного давления. Одновременный прием двух классов лекарств потенциально может вызівать появление симптоматической артериальной гипотензии (больше информации на эту тему - в разделе "Взаимодействие Дуодарта с другими медикаментами. Другие виды взаимодействий").

Риск интраоперационного синдрома дряблой радужки

При проведении хирургических вмешательств по поводу глаукомы или катаракты у некоторых больных, которые до операции принимали тамсулозина гидрохлорид, диагностировали интраоперационный синдром дряблой радужки, который может повышать вероятность развития осложнений в ходе или после проведения оперативного вмешательства. Поэтому терапия Дуодартом перед запланированным хирургическим лечением катаракты не является рекомендованной.

При проведении осмотра перед операцией хирург-офтальмолог выясняет, назначали ли этот препарат когда-либо больному, что позволит предоставить профессиональную оценку риска развития интраоперационного синдрома дряблой радужки в ходе выполнения оперативного вмешательства.

Существуют единичные сообщения о целесообразности отмены препарата за 7-14 дней до проведения хирургического вмешательства пациентам с катарактой или глаукомой, однако подробно преимущества такой практики не описаны и не установлены четкие сроки, когда необходимо прекратить прием ЛС при запланированной операции.

Разгерметизация капсул

Поскольку действующее вещество лекарственного препарата (дутастерид) всасывается трансдермально, женщинам и детям нежелательно касаться капсул в случае, если нарушена целостность их оболочек. Если же содержимое капсулы случайно попадет на кожу, его надо как можно быстрее смыть (с использованием мыла).

Блокаторы цитохрома Р450 3А4 и 2D6

Комбинация Tamsulosinum с мощными блокаторами протеинов класса цитохром 3А4 (в частности Ketoconazolum) или (хотя и несколько меньше) мощными блокаторами гемопротеинов 2D6 (в том числе Paroxetinum) может повышать уровень тамсулозина гидрохлорида (больше информации на эту тему - в разделе "Взаимодействие Дуодарта с другими медикаментами. Другие виды взаимодействий"). Поэтому одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и умеренных блокаторов цитохрома Р450 3А4 (в т.ч. эритромицина), сильных и умеренных блокаторов протеинов класса цитохром 2D6, сочетание обоих блокаторов гемопротеинов (3А4 и 2D6), а также в случае слабого метаболизма цитохрома Р450 2D6 противопоказано.

Пациенты с печеночной дисфункцией

Как печеночная недостаточность влияет на фармакокинетику Dutasteridum, этот вопрос не исследовался. Несмотря на активную биотрансформацию указанного фармингредиента и длительность Т½ (от трех до пяти недель), пациенты с нарушениями работы печени (легкой или умеренной степени) применять препарат должны с осторожностью (больше информации на эту тему - в разделах "Применение Дуодарта. Подбор оптимальной дозы", "Противопоказания" и "Фармакологические свойства лекарственного препарата").

Риски, связанные с вспомогательными веществами

В состав Дуодарта входит краситель "желтый "закат", который может вызывать появление аллергических реакций.

Риск развития рака молочной железы у мужчин

В редких случаях (что подтверждают проведенные клинические исследования и постмаркетинговые наблюдения) у пациентов-мужчин, которые принимают Дуодарт, может возникать рак молочной железы. В то же время эпидисследования не указывают на повышение риска возникновения этой патологии у пациентов, принимающих блокаторы 5альфа-редуктазы. Лечащий врач обязан предупредить пациента о необходимости немедленного его информирования в случае появления каких-либо изменений в ткани молочной железы (в частности ее припухлости и любых выделений из соска).

Взаимодействие Дуодарта с другими медикаментами. Другие виды взаимодействий

Как взаимодействует Дуодарт с другими препаратами, - это вопрос не изучался. Ниже изложена информация относительно потенциальных взаимодействий с другими ЛП отдельных его компонентов.

Dutasteridum

Информация о снижении уровня ПСА в плазме крови на время терапии дутастеридом и рекомендации, касающиеся диагностики рака простаты, изложены в разделе "Особенности применения Дуодарта".

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Одновременный прием блокаторов белка множественной лекарственной устойчивости 1 и/или протеинов класса цитохром 3А4

Dutasteridum элиминируется из организма главным образом в процессе своей биотрансформации. В ходе исследований in vitro удалось установить, что биотрансформацию этой активной субстанции запускают гемопротеины 3А4 и 3А5. Исследования по изучению взаимодействия указанного компонента с активными блокаторами цитохрома Р450 3А4 не проводились. Однако, как удалось выяснить при проведении исследования фармакокинетических параметров упомянутого действующего вещества в отдельных популяциях, содержание дутастерида в плазме крови у небольшого числа больных, одновременно принимающих в лечении изоптин или дилтиазем (умеренные блокаторы протеинов класса цитохром 3А4 и блокаторы белка множественной лекарственной устойчивости 1), в среднем в 1,6-1,8 раз превышал аналогичный показатель у других больных.

В случае длительного приема Dutasteridum в сочетании с другими мощными блокаторами энзима CYP3А4 (в частности ритонавиром, нефазодоном, кетоконазолом, индинавиром, итраконазолом, которые пациент принимает внутрь), может увеличиваться его концентрация в плазме крови. Дальнейшее блокирование 5альфа-редуктазы, усиленное дутастеридом, маловероятно, однако не исключено, что при появлении нежелательных побочных реакций придется уменьшить кратность введения препарата. Если активность энзима долгое время будет подавляться, это может привести к пролонгации Т½, и тогда сопутствующее лечение может длиться дольше полугода (до момента, когда удастся достичь равновесного состояния).

Прием 12 г колестирамина через 60 минут после приема (однократно) 5 мг Dutasteridum на фармакокинетические параметры последнего не влияет.

Влияние дутастерида на фармакокинетические параметры других лекарственных препаратов

В ходе исследования с участием 24 здоровых мужчин, которое длилось 14 дней (добровольцы принимали Dutasteridum в дозе 0,5 г в расчете на сутки приема), удалось установить, что указанный фармингредиент не менял фармакокинетических параметров Тerazosinum или Tamsulosinum. Также были обнаружены признаки фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении Digoxinum или Warfarinum, что свидетельствует о том, что дутастерид не блокирует/не стимулирует энзим CYP2C9 или белок множественной лекарственной устойчивости 1, который принадлежит к семейству АВС-связующих кассетных транспортеров. Данные, полученные в ходе исследований in vitro, указывают на то, что Dutasteridum не блокирует энзимы семейства 450 1А2, 2D6, 2C9, 2C19 и 3А4.

Tamsulosinum

Сочетание тамсулозина с препаратами, терапевтическое действие которых заключается в снижении кровяного давления, в частности с анальгетиками, блокаторами 5-фосфодиэстеразы и другими ɑ1-АБ, теоретически может усиливать гипотензивное действие. Дуодарт нельзя комбинировать с другими ɑ1-адренорецепторами. Одновременный прием Tamsulosinum hydrochloridum и Ketoconazolum (сильнодействующего блокатора цитохрома Р450 3А4) увеличивает максимальные концентрации тамсулозина в 2,2, а площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" - в 2,8 раза.

Одновременное применение Tamsulosinum и Paroxetinum (мощного блокатора цитохрома Р450 2D6) увеличивает максимальные концентрации тамсулозина в 1,3, а площадь под кривой "концентрация - время" - в 1,6 раза. Аналогично эти показатели увеличиваются у больных со слабым метаболизмом цитохрома Р450 2D6 по сравнению с интенсивным в случае сочетания с мощными блокаторами цитохрома Р450 3А4.

Эффекты комбинации обоих блокаторов цитохрома Р450 3А4 и 2D6 не изучались (ввиду отсутствия клинических исследований на эту тему), однако такое сочетание потенциально может приводить к повышению уровня тамсулозина (больше информации на эту тему - в разделе "Особенности применения Дуодарта").

Одновременный прием Tamsulosinum hydrochloridum в дозе 0,4 мг и Cimetidinum в дозе 0,4 г каждые шесть часов в течение шести суток приводил к снижению коэффициента очистки от тамсулозина на 26% и увеличению площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" указанного действующего вещества на 44 %. Комбинировать Дуодарт с циметидином можно, но с осторожностью.

Исследование взаимодействия Tamsulosinum с Warfarinum, которые бы предоставили исчерпывающую информацию на эту тему, не проводились, а результаты, полученные в ходе исследований in vivo и in vitro, не являются достаточными, чтобы делать окончательные выводы. Поэтому сочетание этих препаратов является допустимым, но требует осторожности.

При применении Tamsulosinum hydrochloridum одновременно с Atenololum или Nifedipinum, Enalaprilum либо Theophyllinum перечисленные ЛП между собой не взаимодействовали. Комбинация с Furosemidum вызывает уменьшение концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, но ввиду того, что эти концентрации не выходят за пределы нормы, нет необходимости корректировать дозу этих лекарств.

Как было доказано в ходе исследований in vitro, Diazepamum, Trichlormethiazidum, Amitriptylinum, Glibenclamidum, Propranololum, Chlormadinonum, Diclofenac sodium и Simvastatinum не меняют свободной фракции Tamsulosinum в сыворотке крови больных. В свою очередь Tamsulosinum hydrochloridum не меняет свободных фракций Diazepamum, Trichlormethiazidum, Propranololum и Chlormadinonum.

При проведении исследований in vitro, в ходе которых изучались микросомальная фракция печени (система связанных с CYP энзимов, которые метаболизируют лекарственные препараты), с применением Amitriptylinum, Glibenclamidum или Salbutamolum никакие взаимодействия в процессе преобразования лекарств в печени (изменение их фармакологической активности и химического преобразования с последующим образованием метаболитов) не наблюдались. В то же время Diclofenac sodium может повышать скорость элиминации Tamsulosinum.

Дети

Дуодарт в педиатрической практике не применяют.

Применение Дуодарта в терапии беременных женщин/женщин, кормящих грудью

Дуодарт женщинам не назначают. Влияние ЛС на течение беременности, образование и накопление молока в грудных железах и репродуктивную способность не изучалось (из-за отсутствия исследований на эту тему). Ниже изложена информация о влиянии отдельных его компонентов.

Репродуктивная функция

Дутастерид уменьшает количество и подвижность сперматозоидов, а также объем спермы, которую выделяет организм пациента во время эякуляции, то есть ухудшает фертильность у мужчин.

Влияние тамсулозина на репродуктивную способность не исследовалось.

Беременность

Dutasteridum, как и другие блокаторы 5альфа-редуктазы, не позволяет тестостерону превращаться в дигидротестостерон, что приводит к замедлению развития мошонки (яичек) и полового члена у плода мужского пола. В ходе исследования незначительное количество дутастерида идентифицировалось в эякуляте.

Влияние Dutasteridum на плод мужского пола, попавшего в организм беременной женщины со спермой мужчины, который принимает Дуодарт, не изучалось. С профилактической целью при приеме других блокаторов 5альфа-редуктазы во время полового акта желательно пользоваться презервативами, что позволит избежать попадания спермы в организм беременной женщины и, соответственно, в организм плода.

Данные, которые подтвердили бы, что введение Tamsulosinum беременным самкам подопытных животных (кроликов и крыс) в дозах, превышающих рекомендуемые, оказывает негативное влияние на плод, - отсутствуют.

Лактация

Нет информации о проникновении дутастерида и тамсулозина гидрохлорида в грудное молоко.

Влияние Дуодарта на скорость реакции при управлении автомобильным транспортом или работе с другими потенциально опасными машинами/механизмами

Влияние на способность управлять автомобильным транспортом или другими механизмами/машинами не изучалось (из-за отсутствия исследований на эту тему). Вместе с тем необходимо предупредить пациента о риске развития постуральной артериальной гипотензии, одним из проявлений которой является вертиго.

Средняя цена в аптеках

Примерно 490 гривен за Дуодарт (30 капсул).

Рекомендации относительно сроков и условий хранения

Дуодарт рекомендуется хранить при комнатной температуре (не превышающей +25°С), в местах, к которым не имеют доступа дети (несмотря на то, что флакон оснащен специальными защитными крышечками, которые делают невозможным его открывание детьми), не дольше двух лет от даты изготовления.

Категория отпуска

Купить препарат в аптеке можно только при наличии рецепта от врача.